1861年8月初，杨辅清带2万太平军到桐城，陈玉成集合兵力又攻了一次多隆阿，还是没有突破多军的防线。万般无奈下，他绕了一个大圈子，再次从安庆西南插到集贤关。此时，安庆粮食外援之路彻底断绝，太平军将士和城内百姓开始每日只喝粥水，继而吃猫、狗、田鼠，再而吃树叶草根。饿死的人越来越多，甚至活着的人也无力掩埋，只好堆在露天，致使白骨沿路。
办法用尽的陈玉成剩下最后一招——人海战术。此前，多隆阿的打援队和鲍超的预备队都出色地完成了任务，现在就看曾国荃的围城队了。
8月25日，陈玉成把部下4万人分成10路，猛冲曾国荃的外壕。曾国荃的外壕有几丈深几丈宽，营垒布满枪眼炮眼。太平军每人抱着一捆干草冒着枪林弹雨冲到壕边，将干草扔进壕中，再返回搬另外一捆干草，在付出重大伤亡的代价之后，太平军在外壕填出了一条路。随即，陈玉成发起了集团冲锋。
太平军每2小时发起一次冲锋，整整冲了一个昼夜。而成百上千人的密集阵型对于湘军来说，简直就是一场屠杀。湘军的鸟枪、抬枪、劈山炮攻坚不给力，但是在野战中对密集步兵的杀伤力却非常强悍，特别是劈山炮，每炮打出三四百颗葡萄大的钢珠，一炮就在人群中开出一条血路。外壕边尸积如山，后面的太平军几乎是踩着尸山进攻。
此时，已经把大本营搬到长江北岸就近指挥的曾国藩，给他九弟调来了一支800人的鸟枪队，水师也从战船上拆下30门大炮到曾国荃营里助战。可是连续作战带来的疲劳和地狱般的战场景象，让湘军杀得有点手软。太平军逐渐冲过长壕，到了湘军营垒墙下。曾国荃派兵劫杀墙边的太平军，杀红了眼的太平军令湘军胆怯后退，曾国荃当场手刃数名部下才压住阵脚。
一天一夜，太平军冲锋12次，阵亡15000人，湘军用掉了17万斤火药，50万斤铅制枪子。
9月5日，太平军降将程学启从地道攻破安庆北门，湘军一拥而入，守将叶芸来、吴定彩等阵亡。城内16000名守军全部饿到奄奄一息的地步，湘军大开杀戒，成年男子全部被杀，万余妇女被掠走，无数尸体顺扬子江而下，密密麻麻塞满了江道。曾国荃后来写信给大哥，觉得自己杀戮太多，罪孽深重，懊悔不及。曾国藩立即回信训斥：统军打仗，杀人就是使命，有什么可懊悔的？
陈玉成见城内大火冲天，无法援救，怏怏退回庐州。1862年5月12日，在克星多隆阿的围攻下，陈玉成弃庐州而走，被地方团练首领苗沛霖诱捕，解送给清军，6月4日，陈玉成在河南延津被处死，年仅26岁。至此，太平天国在江北防务完全瓦解。
1861年9月11日，曾国藩进驻安庆，从此安庆成为湘军的指挥中心和后勤中心。当年11月，他在两江总督的基础上，奉旨督办苏皖浙赣四省军务，掌握东南军政大权。同时，湘军及和湘军关系良好的人相继出任川、鄂、湘、赣、皖、苏、浙、粤诸省督抚，清廷为湘军攻打太平天国量身订制的封疆大吏团队开始运作。
1861年12月，曾国藩创办安庆内军械所，中国近代工业就此起步，次年徐寿、华蘅芳在安庆设计制造出我国第一台蒸汽机和第一艘机动轮船。
1862年初，李鸿章在安庆组建淮军，同年3月，淮军坐轮船赴上海，从东向西剿杀太平天国。5月31日，曾国荃率兵进驻天京城外雨花台，开始了对天京长达2年的围困，在他炉火纯青的“铁桶战术”包围下，1864年7月19日，弹尽粮绝的天京陷落，太平天国灭亡。
