1856年10月，英法两国分别以“亚罗号事件”、“马神甫事件”事件为由，在美俄两国的支持下，发动了侵华战争，也就是我们常说的第二次鸦片战争。在这场战争中，清政府虽然进行了一定程度的抵抗，但还是在英法联军的船舰利炮下迅速落败。
清政府为了保住自己的统治地位，先后与列强签订了《天津条约》、《北京条约》、《瑷珲条约》等丧权辱国的条约。依据这些条约，清政府除了要割地之外，还要进行大量的赔款，而当时清政府的收入实在有限，根本无力偿还这些巨款，于是便将全国的税收抵押给了列强。
为了方便洋人监督清朝的税收，清政府准备在理藩院增设总税务司。然而，当这个方案交给英法等国的时候，遭到了他们的强烈反对。反对的原因不是因为设置了总税务司这个机构，而是这个机构放在了理藩院。因为所谓理藩院就是专门处理藩属国事宜的机构，比如说当时西藏、内蒙等地区的事务都统归理藩院管理。
现在英法联军用武力撬开了清政府的大门，是以胜利者或者殖民者的姿态与清政府交涉，而清政府竟然将他们划归到藩属国的范畴。英法等国感到自己受到了清政府的轻视，于是坚决反对清政府的这一做法，强烈要求清政府建立专门的对外机构。
恰在此时，被咸丰皇帝留在京城的恭亲王奕訢也传来奏折，声称“该夷并不利我土地人民，犹可以信义笼络，驯服其性，自图振兴”，并联合 桂良、文祥等人上奏《统筹洋务全局酌拟章程六条》一折，首次正式奏请设立总理各国事务衙门。
咸丰皇帝权衡利弊，最终还是同意了设立总理各国事务衙门这一机构，并任命奕訢为总理各国事务，桂良、文祥办理各国事务。值得一提是，初始时咸丰皇帝想把这个机构的名字定为“总理各国通商事务衙门”，如此便将该机构的权力进行了极大的压缩，后经过奕
訢诉请，又恢复成总理各国事务衙门。
应该说，总理各国事务衙门的建立是各方势力反复角逐的结果，在最初的时候，清政府还是习惯性的将英法等国视为蛮夷，希望能够以藩属国的身份对付他们。而英法等国显然也已经明白清政府的这套思维，于是坚决要求成立独立的办事机构。
咸丰帝在同意单独建立一个机构后，又耍了一个心眼，希望将这个机构仅仅限制在通商这个事务范围内，而恭亲王奕訢则并不想在节外生枝，或者想要拿到更大的权力，所以又据理力争回绝了咸丰皇帝。
总理事务衙门正式设立时间是1861年3月1日，1901年正式更改为外务部，总共存在了40年的时间。在这四十年时间里，有28年都是恭亲王奕訢担任总理，剩下12年则基本由慈禧太后的亲信庆亲王奕奕劻担任总理，其地位可见一斑。
只是估计连咸丰皇帝都没有想到的是，这个机构日后的职能远远超出了他所谓的通商的范畴，竟然涵盖了海防、关税、路矿、邮电、军工、同文馆、派遣留学生等事务，不仅是清政府接触外面世界的一个枢纽，更成为了西方列强操控清政府的总枢纽，现在普遍认为总理事务衙门的建立，是我国走向半殖民化的一个标志。
当然，凡事都有两面性，总理事务衙门的设立虽然为列强控制清政府提供了便利，但也确实为清朝认知世界提供了便利，为一些进步人士接触外国先进思想提供了渠道。之后在此基础上改组成立的外务部，地位更在六部之首，在某种程度上来说，也算是推动了历史的发展。
资料来源：《历史深处的民国》
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