1942年，日军在中途岛海战中战败，此后日本便只是在做困兽之斗，于是在1943年6月，罗斯福决定邀请蒋介石、斯大林、罗斯福进行一个四方会谈。对此蒋介石高兴之余又有些担忧，他担心自己此时离开会不会导致国内局势发生变化，并且苏联和日本之间暧昧不清，如果此时自己和斯大林会晤，会不会让国人误认为自己抗战不积极。
于是蒋介石便通过宋子文告诉罗斯福，让英、美、苏三国先会谈，自己之后找机会和罗斯福单独会晤。后来罗斯福分别在8月、10月再次邀请蒋介石，最终蒋介石决定前往开罗与罗斯福、丘吉尔进行会晤，丘吉尔致电表示欢迎，但斯大林却是拒绝的，于是罗斯福只能将四巨头会议改为两次三巨头会议。至于斯大林为什么拒绝和蒋介石会晤，主要是苏、日之间有着《苏日中立条约》，苏联担心此举会引来日本的攻击，影响苏、德之间的战争，此外苏联还想谋取更大的利益。
在开罗会议上，罗斯福重谈越南的归属问题，蒋介石此时认同罗斯福之前提出的不交还给法国的建议，他认为法国统治越南期间只是在索取，并没有任何建设。罗斯福表示赞同，并提出越南在清朝时属于中国的藩属国，因此应该归还给我国，蒋介石拒绝了。罗斯福提出让中国托管的建议，蒋介石原则上同意，但又提出最好是让越南独立，可是罗斯福并未同意。
当时我国也刚从被殖民的命运中挣扎出来，如果再对越南人民进行殖民显然违背了一国之良知，因此蒋介石不接受越南也是我国人民的共同意愿。而且此时正是抗战的关键时期，我国还需要争取世界各国人民的支持，如果此时接受了越南，势必会让和我国处于同等命运的国家失望……总之，对抗战不利。于是越南的问题便被搁置了。
而在会议中罗斯福曾两次建议蒋介石收回琉球群岛，并且还阐述了琉球群岛对中国来说其战略位置有多重要等等，然而蒋介石则犹犹豫豫的，后来他竟然还是说应该中美共同管理。蒋介石对于琉球群岛的态度实在让人费解，为什么蒋介石会放弃对我国来说战略位置如此重要的琉球群岛呢？现如今主要流传着两种说法：第一，琉球在历史上并未正式纳入中国版图，并且蒋介石担心会出现和接受越南后一样的情况；第二，蒋介石担心会因此再次和日本结怨。
也就因此我国错失了要回琉球的好时机，这也就导致后来出现的一系列遏制中国军事的第一岛链等问题。至于蒋介石的选择倒也不算错，毕竟当时我国的主线是抗战，但是丢失琉球确实是我国一巨大损失，至于之后美英等国在德黑兰会议、《雅尔塔协定》中严重损害我国利益的决定我们也不感到意外，毕竟当时的情况便是弱国无外交，在如此强权下百废待兴的中国只能暂时妥协。
