从1940年开始，罗斯福在其余生参与了所有有关世界问题的重大决定，并在其中起到了策划和领导者的作用：1941年8月他与丘吉尔在纽芬兰的阿金夏半岛洋面上举行了第一次会晤，共同起草了《大西洋宪章》这一历史性文件；1942年元旦，26个国家的代表会集华盛顿，签署了由他本人最后修改并命名的《联合国家宣言》。
1943年11月，和丘吉尔在开罗同蒋介石会谈之后，飞抵德黑兰与斯大林举行了“三巨头”会议，吹响了战争反攻的号角；1945年2月，“三巨头”会聚雅尔塔，罗斯福以多病之躯斡旋、调停，确保顺利达成《雅尔塔协定》……作为反法西斯联盟的领袖之一，罗斯福为战争的胜利做出了不可磨灭的功绩。其中，罗斯福非常关注的是联合国的建立。
1932年，罗斯福在竞选演说中表示，我曾主张美国加入国际联盟，但现在，国联与当年威尔逊所设想的完全不一样了。因此，罗斯福声明，他不赞成美国加入国际联盟。此论一出，许多人认为罗斯福为了竞选，见风使舵。还有人认为，罗斯福本身就是一个孤立主义者。而罗斯福本人则在给朋友的信中说：难道你看不出我对威尔逊理想的忠诚是同你一样强烈吗？但是你能不考虑理想与达到理想的方法之间的不同？理想是不变的，但是方法随着每一代人和世界环境在改变。
珍珠港事件后，孤立主义一夜之间烟消云散。罗斯福可以大胆地去实现威尔逊的理想了。
1942年1月1日，在签署《联合国家宣言》时，首先单独签字的是美、英、苏、中四大国，这成了后来联合国成立时的一种依据。罗斯福深信，美国应该领导所有其余的国家。英、苏为了抵抗纳粹德国迫切需要美国的支持与援助。至于当时蒋介石执政的中国之所以能加入最先签字的行列，也是由于罗斯福的支持。罗斯福认为：“一个感恩戴德、友好依附、受到保护的中国，在大国会商中占有一个牢固的席位，这种前景对于美国人一时所起的豪侠之情和对于他们自身的经济与政治利益都是很有吸引力的。”
他主张建立三个机构：一是由联合国家各成员国组成的大会，定期在不同的地方开会，每个国家都能讲他们想讲的话；二是由四大国加上世界各地区推定的若干国家组成的执行委员会，研究除军事问题外的所有问题，可以作出建议以解决争端；三是仅限于美、苏、英、中四国参加，叫做“四警察”，有权立即处理对和平的任何威胁。
罗斯福之所以渴望建立一个具有保卫和平能力的新的世界联盟，是因为他相信这个联盟是美国持久参与国际事务的必不可少的工具。按照他的设想，战后世界事务将在大国控制的体制下解决；而每一个大国对其势力范围都负有特别的责任，为协调它们之间的关系，就需要某种具有世界意义的组织。建立联合国可使美国在战后满意地作出理想的全球性安排。
1945年2月，罗斯福和丘吉尔、斯大林在克里米亚半岛的雅尔塔举行会议。罗斯福对联合国组织的基本设计（最重要的一点是大国一致原则——否决权原则），为丘吉尔和斯大林所接受。会议决定于1945年4月25日在美国旧金山召开联合国成立大会。但遗憾的是，罗斯福在大会前不到两周（4月12日）即去世，未能看到他费尽心机全力促成的联合国组织的诞生。
