太平军撤出湖南后，慢慢摆脱失败阴影的曾国藩重拾信心，他决定亲自指挥湘军出省作战，抢夺更大的地盘。湘军水陆师齐头并进，直扑九省通衢的战略重镇武汉。
太平军攻占武汉后，数十万精锐主力已经沿江东下直捣南京，留守的两万余兵力由国宗石凤奎（石达开兄弟）、地官副丞相黄再兴、殿右三十检点陈玉成统领。1854年10月12日，湘军联合荆州将军官文的部队开始围攻武昌。湘军、荆州军人多势众，船坚炮利，志在必得，守城太平军孤立无援，石凤奎和黄再兴二人畏惧敌人声势，丧失了精血守城的信心，轻率地作出了弃守武昌的决定。
10月14日凌晨，太平军撤退出武昌城，湘军早已设下埋伏，沿路截杀，太平军无心恋战，死伤惨重。
几乎与此同时，太平天国丞相陆光祖率军退出汉阳，因急于逃命，竟将水师大批舰船和水军被遗忘在汉水里，最后被湘军封堵在江里，损失惨重。
湘军收复武汉，在当时是一件很轰动的大事。咸丰帝大喜，赏曾国藩兵部侍郎衔，负责办理军务。
湘军一扫晦气，连战连捷，曾国藩踌躇满志，与刚上任的湖广总督杨霈商定了下一步的用兵计划：水陆齐进，顺江而下，突破太平军重兵扼守的田家镇——半壁山江防，一举攻夺九江。
太平天国燕王秦日纲在田家镇督军，石凤奎、黄再兴为左右两翼，沿江岸层层设防，骁勇善战的年轻将领陈玉成为前路，防守蕲州最前线。
曾国藩督促湘军大举攻来，蕲州首当其冲，湘军猛烈攻击，击沉并焚毁了陈玉成的30几条战船，兴国州、大冶城相继被攻破，陈玉成困守蕲州，形势危急。
正在紧急关头，东王杨秀清倒行逆施，他在前线吃紧、正值用人之时，擅作威褔，将大将石凤奎、黄再兴召回南京（太平天国天京），以擅离职守、丢失武汉的罪名将二人处死。负责指挥西线作战的翼王石达开既愤懑又无奈，只好另派国宗韦俊、大将石镇仑、韦以德等驰援田家镇。
29日，蕲州江面发生激战，陈玉成击退湘军水师，小胜一筹。但湘军水师将领彭玉麟、杨载福等人随即发起反扑，太平军先胜后败，损失战船百余艘，双方你来我往，苦战十天后，陈玉成力不能支，还好退守蕲州城。与此同时，湘军中唯一的满族将领塔齐布也在长江南岸的半壁山与太平军燕王秦日纲浴血搏杀，秦日纲也是先胜后败，战死数千人，最后退回田家镇去了。
韦俊、石镇仑、韦以德奉命从安徽芜湖匆匆赶来，与秦日纲合兵一处，反攻半壁山，但是湘军近日连连得胜，士气很旺，骄狂无比，曾国藩又尽遣精锐，悍将塔齐布、罗泽南率部拼命抵抗，太平军屡攻不克，死伤惨重，石镇仑、韦以德被打死，太平军再遭挫败，阵亡千余人，淹死数百人，伤者无数。
之后，太平军被迫退出蕲州，湘军趾高气扬水陆兼程紧追不舍，陈玉成边撤边节节抵抗，一直退至富池口。这一仗，太平军水师被焚毁、击沉千余艘战船（包括小艇、舢板），将士死伤无数，曾经强大的天国水军从此一蹶不振。
之后，太平军余部被迫全部退出湖北，分别进入江西、安徽两省。太平军兵败田家镇，主要原因是杨秀清越级瞎指挥，临阵前擅杀大将石凤奎、黄再兴，此举不仅扰乱军心，而且使田家镇防线被湘军轻易突破，翼王石达开猝不及防，马失前蹄，情急之下竟无法补救。
至此，太平军苦心经营并精心构筑的田家镇——半壁山江防被湘军彻底瓦解，天国水师基本全军覆没，陆军的精锐也损失巨大，还将湖北的大片地盘拱手让给了曾国藩。此后，千里长江上尽是耀武扬威的湘军战船，太平天国基本丧失了对长江水路的掌控。这是金田起义以来，太平军在军事上所遭遇的最严重的一次惨败。
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