和珅在乾隆朝红了二十年，权倾一时，内外大臣无不巴结攀附。当然，与和珅尿不到一个壶里的也是有的，大学士福康安和军机大臣阿桂就是和珅的死对头，而且和珅拿他们也没有办法。福康安自不必说，他的背景和珅想扳也扳不倒，况且福康安常年在外，交集不多。唯独阿桂让和珅最为头疼。
和珅与阿桂不合是公开的，乾隆六十年闰二月，沈兴在别单中称：“中朝人物，则首相阿桂为人耿直，今年七十九，屡引年乞休，皇帝不许，赐以上殿不趋，桂每上前趋疾。久居相位，小事一任和珅，至于大事，指陈利害，珅亦惮之。”
可以看出，阿桂在朝中很有威信，在大是大非上从不含糊，和珅甚至还有点怕他。阿桂是满洲正白旗人，协办大学士阿克敦之子。乾隆初年以荫生入仕，累官至武英殿大学士兼首席军机大臣，为乾隆帝所器重。
阿桂之才，不在治国，而在治军。“十全武功”中的定伊犁、讨缅甸、平定大小金川，阿桂都是主将，战功赫赫，被封为诚谋英勇公。在以军功为上的清代，如此赫赫战功，自然受到乾隆帝倚重。
阿桂与和珅的矛盾始于乾隆四十六年，这一年他们同去主持镇压回民起义时，乾隆已经了解到他们有些貌合神离，于是不得不搞一些平衡。他把聪明伶俐的和珅留在自己身边陪伴自己，而出身名门、办事认真、德高望重的阿桂也不能不尊重，就委任为领班军机大臣，但基本上是尊而不用，或派他参与军事活动，或是监督治理河工工程，或是审理案件，或是在自己出巡期间留守京师。说的直白一点，乾隆是想让阿桂远离权力中心，充位而已。
但即便是这样，阿桂与和珅的矛盾还是无法避免。乾隆五十四年四月，阿桂的亲戚、员外郎海昇因家庭矛盾，失误殴死其妻子乌雅氏，报称是自缢而死，其妻弟贵宁上告。
当时和珅是九门提督、满洲正白旗都统，负责处理满洲正白旗的一应事务，他有意借此事件大做文章，欲将阿桂牵连其中。所以，和珅对此案十分重视，坚持重新验尸，而派往验尸的左都御史纪晓岚、刑部侍郎景禄、杜玉林以及御史崇泰等均确定为自缢，贵宁指控不实。
但乾隆皇帝在和珅的鼓动下，又派和珅复查，最终和珅究出实情，纯属被踢致死。结果，阿桂遭到乾隆帝的斥责、罚俸，纪晓岚也遭指责，并交部严加议处。
乾隆五十一年（1786年）六月，御史曹锡宝参奏和珅家奴刘全服饰逾制、招摇撞骗一案，和珅将幕后主使指向阿桂。乾隆帝知道阿桂、和珅不合，就有些偏听偏信，断定阿桂是因海昇殴死妻子乌雅氏一案而起。“和珅前往验出其伤，心怀仇恨，令曹锡宝参奏以为报复之计”，最后，曹锡宝自认是臆测，受到了革职留任的处分。
乾隆五十四年，和珅一手导演的和琳参奏湖北按察使李天培私交湖北粮船捎带木料一案，并派大学士阿桂前往审理，目的是想让阿桂和福康安相斗，坐收渔翁之利。只不过，这一次阿桂秉公办理，和珅的目的才没有达到。
当时阿桂对于和珅的专横跋扈以及对自己的报复非常痛恨，但他也知道，只要是乾隆皇帝对和珅宠眷不减，他就奈何不了和珅。但阿桂确实很鄙视和珅的作为，更不愿意与他同流合污，所以他每“遇之不稍假借，不与同直庐。朝夕入值，必离数十步，和珅就与语，漫应之，终不移一步。”
意思是说，阿桂入直办事总不愿与和珅一起，或在军机处，或在内右门，或在南书房，或在造办处，以致军机处属员奔走多处，很不方便。所以后来御史钱沣上书要求饬令诸大臣遵循旧制，在军机处一体办事。
嘉庆二年（1797年）八月，阿桂带着对和珅的怨恨去世，终年81岁。他被追赠为太子太傅，一等诚谋英勇公，谥文成，入祀贤良祠。
据洪亮吉《书文成公遗事》称，阿桂死前曾说过：“我年过八十，可死。位将相，恩遇无比，可死。子若孙皆已佐部务，无所不足，可死。忍死以待者，实欲待皇上亲政，犬马之意得一上达”。
阿桂认为自己活到八十多岁，又位极人臣，子孙也成才，就是死了也该知足了。他的“三可死”总结得很到位，但唯一遗憾的就是没能等到嘉庆亲政，和珅倒台的那一天。
